Etiologische diagnose

Hoewel tests voor het bepalen van de etiologische diagnose van aangeboren trombofilie niet routinematig dienen te worden uitgevoerd, is het van essentieel belang om het volgende te bepalen:

  • Bij welke patiënten moet een ‘trombosetest’ worden uitgevoerd?
  • Op welk moment moet deze test worden uitgevoerd?

Een routinematige screening voor aangeboren trombofilie is niet aangewezen in geval van:

  • een trombo-embolisch veneus accident na immobilisatie; 
  • een chirurgische ingreep;
  • een kwaadaardige aandoening; 
  • arteriële trombose die gepaard gaat met risicofactoren voor atherosclerose.

Er moet op trombofilie worden gescreend bij patiënten jonger dan 60 die een episode van DVT of PE vertonen. Een screening op kanker mag niet over het hoofd worden gezien bij patiënten zonder een voorgeschiedenis en met een aanvankelijke DVT of PE wanneer ze ouder zijn dan 50 jaar. Door de metabole wijzigingen die tijdens een acute episode van DVT of PE optreden, vooral bij een inflammatoir syndroom, is het misschien beter om de test uit te stellen omdat hij een effect kan hebben op de waarden van de testparameters.

Aangezien ook een zwangerschap een effect kan hebben op de waarden van bepaalde parameters, moet de test een tijdje vóór of na de zwangerschap worden uitgevoerd.

Aangezien bovendien ook behandelingen met een anticoagulans een effect kunnen hebben op de gemeten waarden, moeten antitrombinetests worden uitgevoerd zonder een behandeling met ongefractioneerde heparine (UFH) of heparine met een laag moleculair gewicht (LMWH). Tests van proteïne C en proteïne S moeten echter (één maand) na toediening van vitamine K-antagonisten worden uitgevoerd.

Een etiologische diagnose heeft als doel een bekende oorzaak van aangeboren trombofilie vast te stellen. Een eerstelijnsscreening wordt uitgevoerd om het volgende op te sporen:

  • antitrombinedeficiëntie;
  • proteïne C-deficiëntie;
  • proteïne S-deficiëntie; 
  • resistentie tegen geactiveerd proteïne C en screening voor geassocieerde
  • factor V Leiden-mutatie;
  • factor II-genmutatie G20210A.

Antitrombinedeficiëntie (vroeger ‘antitrombine III-deficiëntie’):

Antitrombinedeficiëntie (AT-deficiëntie) werd in 1965 ontdekt door Egeberg en is, hoewel minder vaak, de vorm van aangeboren trombofilie die gepaard gaat met het grootste risico op trombose.

De classificatie van AT-deficiëntie is complex.
In principe wordt de diagnose gebaseerd op de bepaling van de AT-activiteit. Als die activiteit verminderd is, kan door de antigeengehaltes te bepalen een verschil worden gemaakt tussen kwantitatieve deficiëntie (parallelle afname in activiteit en antigeen) en kwalitatieve deficiëntie (alleen verminderde activiteit, terwijl de antigeengehaltes normaal zijn).

Bij de interpretatie van de resultaten is het van essentieel belang om rekening te houden met alle factoren die de AT-gehaltes kunnen verminderen (behandeling met heparine, gebruik van oestrogeen/progestageen, zwangerschap) en om, zo nodig, de gehaltes een tijdje na dergelijke situaties te verifiëren.
Moleculaire afwijkingen kunnen alleen in gespecialiseerde centra worden gescreend.

Proteïne C-deficiëntie:

De diagnose van proteïne C-deficiëntie is gebaseerd op een eerstelijnsbepaling van de activiteit van proteïne C. In geval van een verminderde activiteit van proteïne C kan, als tweedelijnstest, antigeen worden gemeten om een onderscheid te maken tussen kwantitatieve deficiëntie (type I deficiëntie) en kwalitatieve deficiëntie (type II deficiëntie). Bij een kwantitatieve deficiëntie treden een verminderde activiteit en een afname van de antigeengehaltes tegelijkertijd op, terwijl bij een kwalitatieve deficiëntie de activiteit wel verminderd is, maar de antigeengehaltes normaal blijven.

Bij de interpretatie van de resultaten is het van essentieel belang om rekening te houden met bepaalde klinische situaties waarbij de proteïne C-gehaltes mogelijk gewijzigd zijn. Tijdens de zwangerschap en bij inflammatoire syndromen zijn de gehaltes verhoogd. Aangezien proteïne C-synthese vitamine K afhankelijk is, zijn de proteïne C-gehaltes verminderd bij patiënten die met vitamine K-antagonisten worden behandeld. Één maand na stopzetting van een dergelijke behandeling kan een test op proteïne C worden uitgevoerd. De test wordt niet beïnvloed door een behandeling met heparine.
Moleculaire afwijkingen kunnen alleen in gespecialiseerde centra worden gescreend.

Proteïne S-deficiëntie

Diverse classificaties zijn voorgesteld voor proteïne S-deficiëntie.
Proteïne S circuleert zowel in een actieve vrije vorm als in een niet-actieve vorm, gebonden aan C4b-BP, een eiwit dat binnen het complementsysteem aanwezig is.
De eerstelijnsdiagnose van deficiëntie houdt in dat de activiteit van proteïne S en van het vrije proteïne S-antigeen wordt bepaald. Als tweedelijnshulp voor de diagnose kan een test voor totaal proteïne S-antigeen worden uitgevoerd wanneer de activiteit en/of het vrije antigeen verminderd is/zijn.

Bij de interpretatie van de resultaten moet aandacht worden besteed aan bepaalde klinische situaties waarbij proteïne S-gehaltes mogelijk gewijzigd zijn. Tijdens de zwangerschap, bij gebruik van oestrogeen/progestageen en bij inflammatoire syndromen zijn proteïne S-gehaltes verminderd. Aangezien proteïne S-synthese vitamine K afhankelijk is, zijn de proteïne S-gehaltes verminderd bij patiënten die met vitamine K-antagonisten worden behandeld. Één maand na stopzetting van een dergelijke behandeling kan een test op proteïne S worden uitgevoerd. Deze waarde wordt niet beïnvloed door een behandeling met heparine.
Moleculaire afwijkingen kunnen alleen in gespecialiseerde centra worden gescreend.

Resistentie tegen geactiveerd proteïne C/factor V Leiden-mutatie

Resistentie tegen geactiveerd proteïne C heeft als mogelijke oorsprong een mutatie die invloed heeft op een van de geactiveerd proteïne C klievingslocaties van factor V.
De diagnose is gebaseerd op een screeningtest waarbij de stollingstijd wordt bepaald in aanwezigheid van geactiveerd proteïne C. Bij normale patiënten is de stollingstijd langer dan een bepaald niveau, maar bij patiënten met de factor V Leiden-mutatie is die korter.

In geval van resistentie tegen geactiveerd proteïne C moet op de factor V Leiden-mutatie worden gescreend. Deze test bevestigt en geeft aan of de mutatie heterozygoot of homozygoot is.

Protrombinegenmutatie G20210A

Deze mutatie die in 1996 werd beschreven door Poort treedt op in het onvertaalde gebied van het protrombinegen (factor II). Het gaat gepaard met protrombinegehaltes die hoger zijn dan die zijn waargenomen bij patiënten zonder de mutatie. Er is echter een zeer grote overlapping in protrombinegehaltes die zijn waargenomen bij de twee populaties (patiënten met en zonder de mutatie). Het volstaat niet om de protrombinegehaltes te bepalen om de diagnose te bevestigen, die bijgevolg wordt gebaseerd op de screening van de protrombinegenmutatie G20210A. Bovendien wijst deze test uit of de mutatie heterozygoot of homozygoot is. 

Een gecombineerde protrombinegenmutatie G20210A en factor V Leiden-mutatie komt niet vaak voor en gaat gepaard met een verhoogd risico op trombo-embolisch accident. Net daarom is het belangrijk om tegelijkertijd te screenen op beide mutaties.

Hyperhomocysteïnemie

Homocysteïne is een zwavelhoudend aminozuur. Verhoogde homocysteïnegehaltes blijken gepaard te gaan met een verhoogd risico op een veneus en arterieel trombo-embolisch accident.

Hyperhomocysteïnemie kan verworven of aangeboren zijn. Een deficiëntie van vitamine B12 of folaat kan gepaard gaan met een matige toename van circulerende concentraties.

Twee enzymen spelen een rol bij het metabolisme van homocysteïne: methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) en cystathioninebètasynthase (CBS). Een mutatie die een van deze enzymen beïnvloedt, kan aangeboren hyperhomocysteïnemie veroorzaken.

Een mutatie, mutatie C677T, leidt tot een thermolabiele variant van MTHFR die gepaard gaat met matig verhoogde homocysteïnegehaltes (< 100 µmol/l, doorgaans < 50 µmol/l). De screening op deze mutatie is eenvoudig en gebeurt met moleculair biologische methodes, maar door de uitgesproken prevalentie van deze mutatie bij de algemene populatie (ongeveer 30 % in de heterozygote situatie), vinden sommigen dat deze screeningprocedure een beperkte waarde heeft.

Mutaties in CBS, hoewel ze zelden voorkomen, kunnen leiden tot uiterst hoge homocysteïnegehaltes die gepaard gaan met gevallen van veneuze trombose en arteriële trombose, zoals myocardinfarct bij jongeren (in sommige gevallen al op 20 jarige leeftijd). Verschillende mutaties kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn: de screening van deze afwijkingen moet in gespecialiseerde laboratoria gebeuren.

Verhoogde gehaltes van factor VIII

Er is wat discussie over de waarde van de eerstelijnstest van factor VIII-gehaltes.
Hoge factor VIII-gehaltes kunnen verworven of aangeboren zijn.
De diagnose is gebaseerd op de bepaling van de stollingsactiviteit van factor VIII.

Dysfibrinogenemie

Sommige types van dysfibrinogenemie zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op trombose.
De diagnose is gebaseerd op het meten van de functionele fibrinogeenactiviteit en op fibrinogeenantigeengehaltes. Dysfibrinogenemie wordt gekenmerkt door een verschil tussen gehaltes van functioneel fibrinogeen en gehaltes van fibrinogeenantigeen. 

Bij het testen op trombofilie is een test op factor VIII niet meer nodig, net als de screening op dysfibrinogenemie of hyperhomocysteïnemie (aanbevelingen van de GEHT [Groupe d'Etude sur l'Hémostase et la Thrombosis – Franse onderzoeksgroep naar hemostase en trombose] - Frankrijk - 2009).

Top